유전병

질병유발돌연변이

유전자 돌연변이는 종종 정상 단백질(야생화)과는 다른 단백질을 통해 표현형으로 발현됩니다. 효소, 수용체 단백질, 수송단백질, 구조단백질, 그리고 그 밖의 기능을 하는 대부분의 단백질에 나타나는 이상이 모두 유전병을 일으킬 수 있습니다.

 

1934년 정신지체를 지닌 어린 두 형제의 오줌에서 페닐알리닌의 비정상적 대사 부산물인 페닐피루브산이 검출되었습니다. 하지만 이 아이들이 걸린 질병인 페닐케톤뇨증(phenylketonuria, PKU)의 복잡한 임상적 표현형을 추적해 분자 수준에서 그 원인을 밝히는데 20년이 걸렸습니다. 이 질병은 페닐알라닌 수산화효소(phenylalanine hydoxylase, PAH)의 이상으로 생기는데 이 효소는 섭취한 페닐알라닌을 타이로신으로 전환하는 반응을 촉매합니다. PKU 환자의 간에서는 이 효소의 활성이 없어 페닐알라닌과 페닐피루브산이 혈액에 과도하게 축적됩니다. 그 이후 정상인과 PKU 환자에서 PAH 유전자의 뉴클레오타이드 서열을 비교한 결과, 400개 이상의 질병유발돌연변이가 발견되었습니다. 가장 흔하게 나타나는 것이 폴리펩타이드 사슬의 408번째 자리에 아르지닌 대신 트립토판이 들어가는 과오돌연변이입니다. 기능상실돌연변이가 대개 그러는 것처럼 이 돌연변이 대립유전자는 열성인데 그 이유는 질병이 막는데 충분한 정상적인 PAH를 합성을 위해서 정상적인 대립유전자 1개면 충분하기 때문입니다.

 

효소 이상에서 초래되는 사람의 유전병이 수백 종류 발견되었고, 이 중 일부는 정신지체와 조기 사망으로 이어집니다. 이런 질병의 대부분은 희소한데, 예를 들어 PKU는 신생아 12,000명 중 1명꼴로 발병합니다. 이제 깨달았겠지만 어떠한 유전자에 대해 수많은 대립유전자가 있을 수 있습니다. 이 중 일부는 정상적으로 작용하는 단백질을 만드는 반면, 다른 대립유전자들은 질병을 일으키는 단백질을 합성합니다. 이러한 예를 모두 보여주는 유전자로서 헤모글로빈의 폴리펩타이드 사슬 중 하나를 암호화한 유전자가 있습니다.

 

낫모양적혈구빈혈증(sickle-cell disease)은 열성 과오돌연변이로 발생합니다. 이러한 혈액 질환은 그 조상이 열대지방이나 지중해인 사람들에서 많이 나타납니다.

 

 사람의 헤모글로빈은 2개의 alpha-사슬과 2개의 beta-사슬의 글로빈 소단위체와 색소인 헴으로 이루어져있습니다. 낫모양적혈구빈혈증에서 beta-글로빈 폴리펩타이드의 146개 아미노산 중 하나가 비정상입니다. 6번 위치의 아미노산이 글루탐산에서 발린으로 바뀌어 있습니다. 이 변화는 단백질의 전하를 변화시켜 적혈구 내에서 단백질을 바늘처럼 길게 뭉치게 만듭니다. 그 결과로 낫모양의 적혈구가 나타나고 혈액의 산소 운반 능력이 저하됩니다. 이 적혈구는 좁은 모세혈관을 막는 경향이 있어 그 결과 조직이 손상되고 장기가 기능을 잃게 되어 결국 죽게 됩니다.

 

낫모양적혈구빈혈증은 점돌연변이로 비롯된 많은 유전병 중 단지 하나입니다. 낫모양적혈구빈혈증과 같은 일부 경우에서 이 질병을 가진 사람들은 모두 같은 돌연변이를 가집니다. 다른 유전병의 경우 한 유전자의 여러 다른 기능상실돌연변이가 동일한 질병을 초래합니다. 효소 단백질의 3차원 구조는 2차 구조에 영향을 받습니다. 단백질 아미노산 서열의 모든 변화는 잠재적으로 그 구조와 최종적으로는 기능에 영향을 줄 수 있습니다.

 

그렇다면 많이 알려져 있는 암은 어떨까요?

 

많은 염색체돌연변이와 점돌연변이가 암세포에서 발견됩니다. 이러한 돌연변이는 세포분열을 자극하는 물질을 생산하는 발암유전자(oncogene)나, 세포분열을 억제하는 물질을 생산하는 종양억제자 유전자에 영향을 미칩니다. 완전한 암을 형성하기 위해서는 보통 2개 이상의 유전자 돌연변이를 필요로 합니다. 

 

결장암은 천천히 완전한 악성종양으로 진행되기 때문에 각 단계에 이르게 하는 유전자 돌연변이를 확인하는 것이 가능하였습니다. 적어도 3개의 종양억제자 유전자와 1개의 발암유전자에서 결장의 안쪽 벽에 있는 세포에서 순서대로 돌연변이가 일어나야 합니다. 이러한 모든 사건이 단일 세포에서 잘 생기지 않을 수도 있습니다. 하지만 결장 안쪽 벽에는 수백만 개의 세포가 있으며, 이들 세포는 끊임없이 분열하는 줄기세포에서 생겨나고, 돌연변이공급원으로 작용할 수도 있는 식품 속 자연 합성 및 인공 합성 물질에 여러 해에 걸쳐 노출된 것입니다.

 

암의 사례는 질병을 비롯해 많은 표현형들이 다인성이라는 점을 보여주는데, 이는 표현형이 많은 유전자와 단백질들이 하나 또는 그 이상의 환경요인과 상호작용하여 생성됨을 의미합니다. 병에 걸리기 쉬운 특성은 보통 이들 유전자형과 음식이나 병원체와 같은 환경 요인들의 복잡한 상호작용으로 결정됩니다.

 

환경 요인들을 제외하고 어떤 유전자에 어떤 돌연변이가 발생해 어떻게 암에 영향을 줄까요?

 

다음 포스팅에서는 발암유전자와 종양억제자 유전자의 돌연변이가 암세포의 비정상적인 세포주기에 미치는 영향에 대해서 이야기해 보겠습니다.